Tuz İndüklenebilir Kinaz 3’Ün İnsülin Uyarımına Bağlı Retinal Müller Hücre Sağkalımında Rolü

Abstract

Diyabetik retinopati, diyabet hastalığının mikrovasküler bir komplikasyonu olup körlüğe yol açan en önemli sebeplerden biridir. Retinanın ana glia hücreleri olan Müller hücreleri, doku homeostazının sağlanması ve nöronların fonksiyonları için önem taşımaktadır. Bu hücreler büyüme faktörleri salgılayarak nöronların sağkalımına destek olurlar ve kan akışı ve yeni damar oluşumunu düzenlerler. Hastalığın erken safhalarında aktif hale gelen Müller hücrelerinin birçok fonksiyonunda bozukluk görülür. Müller hücre fonksiyonlarındaki bozukluk veya Müller hücre ölümünün, nöronal ve vasküler komplikasyonlara sebep olarak diyabetik retinopati gelişimine yol açtığı düşünülmektedir.

İnsülin sinyal yolağındaki bozuklukların diyabetik retinopati patolojisine sebep olduğu bilinmektedir. Retinal nöronlarda ve Müller glialarda insülin reseptörleri ve insülin reseptör substratlarının anlatımı ve insülin uyarımına bağlı olarak aktivasyonları gösterilmiştir. İnsülinin retinada glikoz metabolizmasında rol almak yerine, PI3K/Akt yolağı aracılığıyla hücre sağkalımını düzenlediği düşünülmektedir. İnsülin uyarımına bağlı olarak, Müller hücrelerinde IRS1 fosforlanması artmakta ve PI3K/Akt yolağı aktifleşmektedir. IRS1 baskılanması ve Akt aktivitesinin azalması ile Müller hücrelerinin ölümünde artış gözlemlenmiştir. Bu sebeple, Müller hücrelerinde insülin sinyal yolağı elementlerinin tanımlanması ve sağkalım yanıtının anlaşılması önemlidir. SIK3, glikoz ve lipid metabolizmasını düzenleyen bir serin treonin kinazdır ve Müller hücrelerinde anlatımı gösterilmiştir. SIK3 nakavt farelerde lipid ve glikoz metabolizmasında sorunlar gözlemlenmiştir. İnsanlarda SIK3 genindeki varyasyonlar obezite ile ilişkilendirilmiştir. Dahası, sirke sineğinde SIK3’ün insülin uyarımına bağlı olarak Akt tarafından aktifleşmesi ve insanlardaki obezite ve insülin direncinde düşük SIK3 anlatımının görülmesi, bu proteine insülin sinyal iletiminde bir rol önermektedir. Bu bilgiler ışığında, projenin amacı, SIK3’ün Müller hücrelerinde insüline bağlı Akt aktivasyonu ve hücre sağkalımına olası katkısını araştırmaktır. Projenin ilk kısmında, Müller hücrelerinde insülin uyarımına bağlı olarak SIK3 protein anlatımı ve aktivitesindeki değişiklikler analiz edilecektir. Projenin ikinci basamağında, SIK3 yüksek anlatımı olan ve SIK3 baskılanan Müller hatları oluşturulacak ve insüline bağlı Akt aktivitesi ve hücre sağkalımına etkisi belirlenecektir. Bu proje, insülin sinyal yolağının daha iyi anlaşılmasına olanak tanırken, diyabetik retinopatinin moleküler mekanizmasına dair ipuçları verecek ve yeni tedavi yöntemleri geliştirilmesini sağlayacaktır