Östrojen Reseptörü Pozitif Ve Negatif Meme Kanseri Hücrelerinde Östrojen Ve Raloksifenin Meme Kanseri Fizyopatolojisinde Trpv1 Katyon Kanalı Aracılı Etkilerinin Moleküler Teknikler İle Araştırılması

Abstract

Meme kanseri, dünya çapında kadınları etkileyen en yaygın kanserlerden biridir. Bu kanser türleri için çok sayıda tedavi tarif edilmekte ve kullanılmaktadır. Ancak antikanser ilaçların seçici olmayan toksisiteleri ve ilaçlara direnç nedeniyle yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmakta ve etkinlik ve güvenlik açısından istenen başarıya ulaşılamamaktadır. Östrojen reseptör modülatörü raloksifen, en yaygın kullanılan hormon terapötik adjuvan ajanlardan biridir, ancak üçlü negatif kanserlerde kullanılmaz. Menopozun neden olduğu antioksidan östrojen eksikliği sonucunda meme kanseri oluşumunun arttığına dair raporlar vardır. Ek olarak, östrojen içeren kontraseptifler gibi belirli ilaçların kullanılmasını meme kanseri hücrelerinin büyümesini uyaran raporlar vardır. Bu nedenle, östrojen ve meme kanseri proliferasyonu arasındaki etkileşim henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Hücre içi kalsiyum homeostazındaki değişiklikler, tümör oluşumunda önemli bir adımdır, çünkü kalsiyum, hücresel hareketlilik ve invazyon, farklılaşma, proliferasyon ve apoptoz gibi çeşitli hücresel fonksiyonları yönetmektedir. Ayrıca hücre döngüsünün ana düzenleyicisidir. Gerilime duyarlı kalsiyum ve NMDA reseptörleri yoluyla hücre içi Ca2 + akışının hücre proliferasyonunu ve apoptozu arttırdığı iyi bilinmektedir. Ek olarak, hücre içi Ca2 + + konsantrasyonlarının voltaj kapılı kalsiyum kanal aktivasyonunu nedeniyle aşırı artmasının, mitokondriyal oksidatif stres, apoptoz ve kaspaz aktivasyonu ile sonuçlandığı iyi bilinmektedir. TRPV1 katyon kanalları, TRP süper ailesinin 30 alt üyesinden biridir. Çalışmalar, kırmızı acı biber bileşeni kapsaisin, yüksek ısı ve asidik pH gibi uyarıcılara ek olarak, oksidatif stresin de TRPV1 kanalının aktivasyonunun arttırdığını göstermiştir. Proje ekibi tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada (Yazğan ve Nazıroğlu, 2017), östrojen ve raloksifenin TRPV1 kanallarını inhibe ederek hipokampusta hücre ölümü ve ağrı üzerindeki koruyucu etkileri belirlenmiştir. Bu bağlamda antioksidan veya oksidan rolü olan östrojenin, TRPV1 kanalını modüle ederek hücrelere Ca2 + girişini değiştirerek meme kanseri hücrelerinde hücre ölümünü ve proliferasyonunu etkileyebileceğini öngörmekteyiz. Bu amaçla, yapısında doğal olarak TRPV1 reseptörü bulunan östrojen reseptörü pozitif (MCF-7) ve negatif (MDA-MB-231) meme kanseri hücre hatları üzerindeki antikanser etkinliğini araştırmayı amaçladık (transfeksiyon işlemlerine gerek bulunmamaktadır.). Bu araştırmada iki farklı meme kanseri hücre hattında TRPV1 kanalların modülasyonunun, kalsiyum sinyalini değiştirerek kanser hücrelerinde antiproliferatif ve sitotoksik etkiler oluşturup oluşturmadığı görüntüleme, genetik ve biyokimyasal analiz metodları kullanılarak araştırılacaktır. Ayrıca östrojen ve raloksifenin TRPV1'in ekspresyonu ve fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin araştırılması kanser hücreleri için yeni moleküler mekanizmaların belirlenmesini sağlayacaktır. Farklı malign potansiyelleri olan iki meme kanseri hücre hattında TRPV1'in hücre içi dağılımı ve ekspresyonunun belirlenmesini ve östrojen ile birlikte raloksifenin bu düzenlemedeki rolünü içeren çalışmamız bu bağlamda literatürde tek ve orjinal olacaktır. Bu çalışmada, TRPV1 kanal aktivatör ve/veya inhibitörleriyle raloksifenin birlikte kullanımı da incelendiğinden, kanser tedaviside raloksifenle birlikte kullanımlarının etkinliği araştırılmış olacaktır. Nitekim mevcut Ca+2 kanal blokerlerinin bu kanalları bloke edememesi ve bu kanalları düzenleyen ilaçların klinik kullanımının henüz mevcut olmaması çalışmamızı daha değerli kılmaktadır.